Шлемник байкальский, многолетняя трава, принадлежащая к роду Scutellaria семейства яснотковых, является традиционным и широко используемым китайским лекарственным растением, впервые описанным в *Shennong Bencao Jing* (Классика Шэннуна по Materia Medica). Он обладает классическими эффектами, такими как очищение от жара и осушение сырости, очищение от огня и детоксикация, остановка кровотечения и успокоение плода. Современные фармакологические исследования подтвердили, что основными действующими веществами шлемника байкальского являются флавоноиды, среди которых байкалин и байкалеин имеют самое высокое содержание, самую сильную активность и наиболее широко изучены. Байкалеин представляет собой агликон байкалина; они могут взаимопревращаться in vivo, демонстрируя сильно перекрывающуюся фармакологическую активность, но значительные различия в интенсивности и местах-мишенях. В последние годы, с развитием молекулярной биологии, секвенирования сигнальных путей и технологии молекулярного докинга, понимание фармакологических эффектов и молекулярных механизмов байкалина и байкалеина углубилось. Их многогранная фармакологическая активность, включая противо-воспалительное, антиоксидантное, противоопухолевое, нейропротекторное, противовирусное и органозащитное-эффекты, постепенно подтверждалась, обеспечивая надежную теоретическую поддержку для их клинического применения и разработки новых лекарств. В этой статье систематически рассматриваются результаты последних исследований, обобщаются основные фармакологические эффекты, молекулярные механизмы и текущий статус исследований как байкалина, так и скутелларина, а также анализируются текущие ограничения исследований, предоставляя ссылки для последующих фундаментальных исследований и клинического перевода.
1. Материальная основа и метаболические характеристики in vivo.
Байкалин является наиболее распространенным флавоноидным гликозидом шлемника байкальского с химической структурой флавоноида 5,6-дигидрокси-7-O-глюкуроновой кислоты. Он имеет плохую растворимость в воде и чрезвычайно низкую растворимость в липидах, что приводит к низкой биодоступности при пероральном приеме. Байкалеин представляет собой агликоновую форму байкалина после удаления глюкуроновой кислоты. Его растворимость в липидах значительно улучшена, что позволяет ему легче проникать через клеточные мембраны, гематоэнцефалический барьер и другие биологические мембранные структуры, что приводит к более высокой эффективности абсорбции in vivo по сравнению с байкалином.
Метаболизм этих двух препаратов тесно связан: после перорального приема байкалин не может напрямую всасываться в тонком кишечнике. Его необходимо гидролизовать до байкалеина под действием -глюкуронидазы кишечной флоры. После всасывания в кровоток некоторое количество байкалеина может повторно -конъюгироваться с глюкуроновой кислотой, превращаясь обратно в байкалин и метилированные метаболиты, циркулирующие в крови и оказывающие свое воздействие. Этот уникальный режим метаболической трансформации определяет синергетический и дифференцирующий эффекты двух препаратов in vivo. По сравнению с байкалином байкалеин имеет более быстрое начало действия и более широкое распределение в тканях, в то время как байкалин имеет более длительный метаболический период полураспада и более продолжительный эффект. Оба также обладают преимуществами низкой токсичности и низкой лекарственной устойчивости, типичными для натуральных лекарств.
2. Основные фармакологические эффекты и молекулярные механизмы.
2.1 Противо-воспалительный и антиоксидантный эффекты
Воспаление и окислительный стресс являются основными факторами, вызывающими большинство хронических заболеваний, повреждение органов и развитие опухолей в организме. Это также основные фармакологические цели байкалина и байкалеина. Оба могут синергически подавлять воспаление и удалять свободные радикалы кислорода несколькими путями, при этом байкалеин проявляет значительно более сильную антиоксидантную и противовоспалительную активность, чем байкалин.
Что касается противо-воспалительного механизма, оба в первую очередь нацелены на классический воспалительный сигнальный путь TLR4/NF-κB, ингибируя активацию пути, индуцированную воспалительными стимулами, такими как липополисахарид (ЛПС), подавляя высвобождение нижестоящих про-воспалительных факторов, таких как фактор некроза опухоли- (TNF-), интерлейкин-1 (IL-1) и интерлейкин-6. (IL-6), и одновременно ингибируя экспрессию индуцибельной синтазы оксида азота (iNOS), снижая синтез медиатора воспаления оксида азота, блокируя тем самым каскадную воспалительную реакцию в ее источнике. Кроме того, байкалин может специфически ингибировать сигнальный путь p38 MAPK/cPLA2, уменьшая воспалительную инфильтрацию в тканях головного мозга, печени и почек и эффективно уменьшая местный отек и повреждение тканей.
Его антиоксидантный механизм в основном основан на двойном пути: непосредственном удалении активных форм кислорода (АФК) и активации эндогенной антиоксидантной системы. Оба могут напрямую удалять излишки АФК, накопленные в организме, уменьшая повреждение клеточных мембран, ДНК и белков окислительным стрессом; одновременно он усиливает экспрессию антиоксидантного белка гемоксигеназы-1 (HO-1), усиливает активность эндогенных антиоксидантов, таких как супероксиддисмутаза и глутатион, усиливает антиоксидантную способность организма и поддерживает клеточный окислительно-восстановительный гомеостаз.
2.2 Противоопухолевые эффекты
Доклинические исследования последних лет подтвердили, что байкалин и байкалеин оказывают значительное ингибирующее действие на различные опухолевые клетки, включая рак легких, рак молочной железы, рак толстой кишки и рак кожи. Они проявляют свою противоопухолевую активность несколькими путями, такими как вмешательство в пролиферацию опухолевых клеток, апоптоз, инвазию и метастазирование, ангиогенез и регулирование микроокружения опухоли, без значительной токсичности для нормальных клеток. По сравнению с традиционными химиотерапевтическими препаратами они обладают преимуществами высокой селективности и низкой токсичности.
Что касается ингибирования пролиферации опухоли и индукции апоптоза, оба могут остановить клеточный цикл опухолевых клеток, останавливая клетки рака толстой кишки и клетки рака молочной железы в S-фазе и G2/M-фазе, ингибируя аномальное деление и пролиферацию клеток. Одновременно они активируют путь митохондриального апоптоза, повышая экспрессию про-апоптотического белка Bax и подавляя экспрессию анти-апоптотического белка Bcl-2, активируя апоптотические протеазы каспазы-3/9 и индуцируя запрограммированную гибель клеток в опухолевых клетках. Кроме того, байкалеин может нацеливаться и ингибировать активность 12-липоксигеназы (12-LOX), снижать выработку проопухолевого метаболита 12(S)-HETE и блокировать передачу сигнала пролиферации опухолевых клеток.
Ингибируя инвазию опухоли и метастазирование, оба препарата могут подавлять экспрессию матриксных металлопротеиназ MMP-2 и MMP-9, ингибировать деградацию базальной мембраны опухолевых клеток и внеклеточного матрикса, а также блокировать процесс эпителиально-мезенхимального перехода (ЕМТ), тем самым ингибируя инвазию опухолевых клеток и отдаленное метастазирование. В регуляции опухолевого ангиогенеза они воздействуют на сигнальную ось VEGF/VEGFR2, снижают стабильность индуцируемого гипоксией фактора HIF-1, ингибируют опухолевый ангиогенез, перекрывают поступление питательных веществ к опухолевым клеткам и подавляют рост опухоли.
В регуляции микроокружения опухоли оба препарата могут модулировать функцию опухолевых-ассоциированных иммунных клеток и стромальных клеток, способствовать инфильтрации CD8⁺ Т-клеток в опухолевой ткани, подавлять экспрессию PD-L1 в опухолевых клетках и обращать вспять опухолевый иммунитет; одновременно они ингибируют аномальную активацию опухолевых-ассоциированных фибробластов (CAF), улучшают иммуносупрессивное состояние микроокружения опухоли и усиливают противо-иммунный ответ организма. Кроме того, оба препарата могут ингибировать аномальный метаболизм опухолевых клеток и оказывать опухолесупрессивное действие, регулируя классические сигнальные пути опухоли, такие как PI3K/AKT/mTOR и STAT3.
2.3 Нейропротекторные эффекты
Байкалин и байкалеин могут проникать через гематоэнцефалический-энцефалический барьер и оказывать хорошее защитное и восстанавливающее действие при неврологических заболеваниях, таких как ишемический инсульт, болезнь Альцгеймера и болезнь Паркинсона. Их основные механизмы тесно связаны с противо-воспалением, анти-окислением, ингибированием апоптоза нейронов и улучшением нервной микроциркуляции.
При церебральной ишемии-реперфузионном повреждении оба препарата могут подавлять окислительный стресс и воспалительные реакции после церебральной ишемии-реперфузии, уменьшать содержание воды в тканях головного мозга и площадь инфаркта, ингибировать апоптоз нейронов, а также улучшать микроциркуляцию мозга и устранять дефицит неврологических функций. При нейродегенеративных заболеваниях байкалеин может уменьшить повреждение нейронов, вызванное воспалительными факторами, путем ингибирования нейровоспалительных реакций, опосредованных cPLA2; он также регулирует холинергическую систему головного мозга, ингибирует активность ацетилхолинэстеразы, повышает уровень ацетилхолина в мозге, улучшает функции обучения и памяти и замедляет дегенеративные изменения нейронов. Кроме того, оба могут регулировать окислительно-восстановительный баланс центральной нервной системы, уменьшать повреждение нейронов, вызванное накоплением АФК, и оказывать определенное влияние на хроническое повреждение головного мозга и нейропатическую боль.
2.4 Противовирусные эффекты
Оба обладают значительной ингибирующей активностью в отношении различных РНК- и ДНК-вирусов, особенно коронавирусов, вирусов гриппа и вирусов гепатита B, которые тщательно изучались. Их противовирусное действие в основном осуществляется посредством трех-подхода: блокирование вирусной инвазии, ингибирование репликации вируса и регулирование иммунного ответа хозяина.
Что касается нового коронавируса (SARS-CoV-2), эксперименты in vitro подтвердили, что байкалин может образовывать водородную связь с вирусным белком S в сайте Gln498, блокируя связывание белка S с рецептором ACE2 хозяина, с IC₅₀ 37,24 мкМ; Байкалин снижает адсорбцию и инвазию вируса за счет подавления экспрессии ACE2 в клетках-хозяевах с IC₅₀ 109,6 мкМ. Одновременно оба могут ингибировать активность ключевых ферментов репликации вируса, блокировать транскрипцию и сборку вирусных генов, снижать вирусную нагрузку и подавлять воспалительный шторм, вызванный вирусной инфекцией, тем самым облегчая повреждение легочной ткани. В отношении вирусов гриппа и вирусов гепатита B оба могут ингибировать репликацию нуклеиновых кислот вируса и экспрессию белка, блокировать цикл репликации вируса и одновременно регулировать иммунную функцию организма, повышая способность к выведению вируса.
2.5 Мультиорганный защитный эффект
2.5.1 Защита печени
Байкалин и байкалеин обладают защитным действием против химически вызванного повреждения печени, алкогольного поражения печени, неалкогольной жировой болезни печени и фиброза печени. Их механизмы включают ингибирование воспаления печени и окислительного стресса, снижение показателей функции печени, таких как трансаминазы и билирубин; ингибирование активации звездчатых клеток печени, уменьшение отложения коллагена и задержка прогрессирования фиброза печени; и одновременно регулируя метаболизм липидов в печени, уменьшая накопление липидов в гепатоцитах и уменьшая патологическое повреждение жировой печени.
2.5.2 Защита сердечно-сосудистой системы
И байкалин, и байкалеин могут защищать целостность эндотелия сосудов и улучшать функцию эндотелия сосудов за счет антиоксидантных, противовоспалительных-воспалительных эффектов и ингибирования эффектов апоптоза эндотелиальных клеток сосудов; они также регулируют липидный обмен, ингибируют аномальную агрегацию тромбоцитов и снижают риск атеросклероза. Кроме того, они могут регулировать гомеостаз кальция в клетках миокарда, уменьшать ишемию-реперфузионное повреждение миокарда и улучшать сократительную функцию миокарда, демонстрируя потенциальную ценность вмешательства при сердечно-сосудистых заболеваниях, таких как гипертония и ишемическая болезнь сердца.
2.5.3 Защита почек
Ингибируя TLR4/NF-κB-опосредованные воспалительные реакции и окислительный стресс в почечной ткани, байкалин и скутелларин уменьшают повреждение эпителиальных клеток почечных канальцев, уменьшают экскрецию белка с мочой и улучшают функцию почек, они проявляют значительный защитный эффект против лекарственного-повреждения почек, диабетической нефропатии и других хронических повреждений почек.
3 Ограничения исследований и существующие проблемы
Хотя фармакологические исследования байкалина и скутелларина сформировали относительно полную систему, ряд недостатков все еще препятствует их клиническому внедрению. Во-первых, существует разрыв между фундаментальными исследованиями и клиническим применением. Существующие исследования в основном представляют собой эксперименты на клетках in vitro и эксперименты на животных моделях, при этом отсутствуют крупномасштабные, много-многоцентровые, долгосрочные-рандомизированные контролируемые клинические испытания. Отсутствуют систематические данные, подтверждающие клиническую дозировку, способ введения, продолжительность эффективности и долгосрочную-безопасность этих двух препаратов. Во-вторых, исследования механизмов их действия недостаточно глубоки. Большинство исследований сосредоточено на классических сигнальных путях, с ограниченными исследованиями новых целей, таких как регуляция не-кодирующей РНК, микробиота кишечника и эпигенетика. Более того, молекулярные механизмы их синергетического и дифференциального действия полностью не выяснены. В-третьих, составы имеют существенные недостатки. Байкалин плохо растворяется в воде и липидах, тогда как байкалеин быстро метаболизируется in vivo с коротким периодом полу-периода полураспада. Существующие пероральные препараты имеют низкую биодоступность, а новых, высокоэффективных, таргетных и длительно действующих препаратов не хватает. В-четвертых, взаимосвязь доза-эффект неясна. Систематические исследования различий в фармакологической активности и токсичности этих двух препаратов при различных дозах и циклах дозирования отсутствуют, что затрудняет выбор точного клинического лечения.
4 перспективы исследований
С углублением современных исследований натуральных лекарств многоцелевые и низкотоксичные фармакологические преимущества байкалина и байкалеина становятся все более заметными, что открывает широкие перспективы для разработки новых лекарств и их клинического применения. Будущие исследования могут быть сосредоточены на четырех направлениях: во-первых, провести стандартизированные клинические испытания для определения оптимальной дозировки, режима применения и порогов безопасности обоих препаратов при лечении различных заболеваний, способствуя воплощению результатов фундаментальных исследований в клиническое применение; во-вторых, использовать технологии мульти-омики, молекулярную стыковку, редактирование генов и другие методы для глубокого изучения новых мишеней и сигнальных путей обоих препаратов, выяснения различий в их активности и синергических механизмов; в-третьих, оптимизировать процессы составления рецептур, разрабатывая новые целевые составы, такие как нано-составы, липосомы и микросферы, для улучшения их растворимости и биодоступности, повышая эффективность таргетной терапии; в-четвертых, изучить комбинированные схемы применения обоих препаратов, выяснив их синергетический эффект и механизмы снижения токсичности с химиотерапевтическими препаратами, противовоспалительными препаратами и противовирусными препаратами, предложив новые стратегии клинического комбинированного лечения.
5 Заключение
Байкалин и байкалеин, как основные активные компоненты шлемника байкальского, стали горячими темами в исследованиях натуральных лекарств из-за их множественной фармакологической активности, включая противо-воспалительное, антиоксидантное, противоопухолевое, нейропротекторное, противовирусное и поли-органозащитное действие. Регулируя многочисленные сигнальные пути и вмешиваясь в несколько ключевых стадий развития заболевания, они проявляют многоцелевой, широкий-спектр действия и низкую-фармакологическую токсичность. Хотя текущие исследования по-прежнему сталкиваются с такими проблемами, как недостаточность клинических данных, отстающая оптимизация рецептуры и неадекватные исследования механизмов, механизмы действия этих двух веществ будут постепенно улучшаться благодаря постоянным инновациям современных методов фармакологических исследований. Потенциал их применения в таких областях, как профилактика и контроль хронических заболеваний, адъювантная терапия рака, противовирусная терапия и восстановление повреждений органов, будет дополнительно изучен, предоставляя новые идеи и направления для инновационных исследований и разработок натуральных лекарств и лечения клинических заболеваний.
Шэньси Льве Чуньюань Биотехнологическая Компания, Лтд.
Наш адрес
Huaxia Yue World, район Вэйбинь, город Баоцзи, провинция Шэньси, Китай
Номер телефона
86-13992760792 (Грэйс Лю, менеджер по продажам)
Электронная-почта
